Targeted Radioimmunotherapy (TRIT) pada Keganasan Tiroid Meduler (KTM)

Abstrak

Keganasan tiroid meduler (KTM) adalah keganasan yang berasal dari sel parafolikuler C kelenjar tiroid dan mensekresikan kalsitonin, carcinoembryonic antigen (CEA), serotonin, dan kromaganin A secara berlebihan. Hingga saat ini, belum ada terapi sistemik yang digunakan secara luas dan rutin pada KTM stadium lanjut dengan metastasis. Kemoterapi tidak menunjukkan data hasil terapi yang efektif, bahkan memiliki toksisitas yang berat. Targeted Radioimmunotherapy (TRIT) adalah kombinasi terapi menggunakan antibodi berlabel radioisotop. TRIT dengan teknik pretarget menunjukkan respon terapi dan angka survival yang baik pada pasien KTM stadium lanjut dengan metastasis.

Kata kunci: Keganasan tiroid meduler (KTM); Targeted Radioimmunotherapy (TRIT); Kemoterapi

Pendahuluan

Keganasan tiroid meduler (KTM) adalah keganasan yang berasal dari sel parafolikuler C kelenjar tiroid. KTM mensekresikan berbagai macam protein dan hormon secara berlebihan, termasuk kalsitonin, carcinoembryonic antigen (CEA), serotonin, dan kromaganin A yang digunakan sebagai penanda biologis untuk diagnostik dan prognostik. KTM meliputi 3-4% dari seluruh keganasan tiroid yang 20% di antaranya bersifat herediter yang berhubungan dengan mutasi genetik.^1,2

Pemeriksaan imunohistokimia merupakan pemeriksaan standar pada diagnosa KTM. Ultrasonografi (USG) menilai karakteristik benjolan di leher atau kelenjar tiroid dan meningkatkan nilai akurasi dari aspirasi biopsi jarum halus. Computed Tomography (CT) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) memberikan informasi anatomi yang lebih jelas dibandingkan USG leher.² 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) positron emission tomography (PET)/CT (FDG PET/CT) memberikan nilai sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dalam penentuan stadium dan pemantauan serta mendeteksi lebih banyak lesi patologis dibandingkan metode pemeriksan lainnya.^3,4

KTM dapat bersifat indolen dan stabil selama beberapa tahun, atau berkembang progresif dengan sangat cepat dan berisiko tinggi pada kematian. Terapi utama untuk KTM adalah tiroidektomi total dengan diseksi luas kelenjar getah bening. KTM stadium awal tanpa metastasis memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan KTM stadium lanjut dengan metastasis. Terapi sistemik yang efektif untuk KTM stadium lanjut dengan metastasis masih terbatas, namun beberapa metode terapi yang spesifik muncul dengan hasil yang menjanjikan.² Doubling time (DT) kalsitonin adalah interval waktu yang diperlukan oleh kalsitonin untuk meningkat sebanyak dua kali lipat dan digunakan sebagai faktor prediktor independen untuk prognosis KTM. DT kalsitonin kurang dari 2 tahun memiliki prognosis yang buruk sehingga memerlukan terapi sistemik yang agresif, sedangkan DT kalsitonin lebih dari 5 tahun memiliki prognosis dan angka harapan hidup yang lebih baik.⁵ 

Targeted Radioimmunotherapy (TRIT)

Targeted Radioimmunotherapy (TRIT) adalah kombinasi terapi menggunakan antibodi berlabel radioisotop. Antibodi membawa radioisotop spesifik ke target reseptor/protein antigen di tumor. Energi radiasi yang dipancarkan oleh radioisotop akan merusak rantai ganda DNA secara mekanik dan memicu kematian sel melalui proses apoptosis yang dikenal sebagai cross-fire effect. Food and Drugs Association (FDA) telah menyetujui penggunaan Y-90 ibritumomab tiuxetan pada tahun 2002 dan I-131 tositumomab pada tahun 2003 untuk terapi limfoma. TRIT pada limfoma ini menggunakan anti-CD20 monoclonal antibody.^5,6

Ada tiga jenis radioisotop yang digunakan untuk terapi, yaitu partikel beta, partikel alfa, dan auger electron. Radioisotop partikel beta, seperti I-131, Y-90, dan Lu-177, paling sering digunakan karena mudah diperoleh. Walaupun energi radiasi partikel beta lebih kecil dibandingkan energi radiasi partikel alfa maupun auger electron, namun jarak penetrasinya yang panjang  membuat partikel beta efektif untuk tumor berukuran besar. Radioisotop partikel alfa, seperti Bi-223, memiliki energy radiasi yang tinggi dengan jarak penetrasi yang pendek, membuat partikel alfa efektif untuk terapi tumor berukuran kecil. Radioisotop auger electron, seperti I-125, memiliki energi radiasi yang rendah dan jarak penetrasi yang pendek, membuat auger electron juga berpotensi untuk digunakan sebagai TRIT.⁷

Berdasarkan ukurannya, antibodi yang terbesar adalah IgG dengan ukuran ± 150 kD dan antibodi fragmen merupakan antibodi yang sudah dimodifikasi menjadi berukuran lebih kecil dari IgG. Antibodi berukuran kecil lebih sesuai jika digunakan untuk radioimmunoscintigraphy (RIS) karena akan cepat terakumulasi pada tumor, sedangkan antibodi berukuran lebih besar lebih sesuai jika digunakan untuk TRIT karena akan terakumulasi lebih lama pada tumor.⁷

Metode pretarget digunakan untuk menurunkan risiko toksisitas dan meningkatkan efektivitas TRIT. Metode pretarget ini dilakukan dengan cara memberikan senyawa protein atau antibodi termodifikasi terlebih dahulu sebelum pemberian radioisotop. Metode ini dapat meningkatkan dosis serap radiasi dari tumor dan laju bersihan antibodi berlabel radioisotop dari dalam darah. Ada tiga jenis metode pretarget, yaitu dengan menggunakan antibodi yang memiliki dua tempat ikatan antigen atau dikenal sebagai antibodi bispesifik. Berikutnya, dengan menggunakan biotin dan avidin/streptavidin yang dikonjugasikan dengan antibodi dan dilabelkan dengan radioisotop. Terakhir, dengan menggunakan oligonukleotida yang spesifik berpasangan dan dikonjugasikan dengan antibodi dan dilabelkan dengan radioisotop.^8,9

Targeted Radioimmunotherapy (TRIT) pada KTM

I-131 metaiodibenzylguanitidine (MIBG) dan Y-90 DOTATOC sudah dulu digunakan sebagai TRIT pada KTM. MIBG merupakan analog dari norepinefrin yang tansporternya banyak diekspresikan oleh KTM dan keganasan neuroendokrin lainnya atau dikenal sebagai MEN (Multiple Endocrine Neoplasm) syndrome. Sedangkan Y-90 DOTATOC merupakan analog somatostatin yang juga banyak diekspresikan oleh KTM. MIBG dan DOTATOC berlabel radioisotope merupakan alternatif pengobatan pada KTM yang tidak berespon terhadap pengobatan konvensional.

CEA diekspresikan secara berlebihan oleh KTM dan beberapa tumor padat lainya, seperti keganasan paru, pleura, kolon, dan rektum. Pada uji klinis fase 1 menggunakan antibodi fragmen (fab')2 anti-CEA berlabel I-131, sepuluh dari dua belas pasien mengalami kondisi yang stabil selama 1 sampai 16 bulan, 1 pasien dengan respon parsial, dan 1 pasien lainnya dengan respon minimal. Supresi sumsum tulang merupakan toksisitas yang membatasi pemberian dosis tinggi TRIT, walaupun sudah dikombinasikan dengan terapi stem cell hematopoeitik autologues.¹⁰

Pada uji praklinis menggunakan teknik pretarget antibodi bispesifik, anti-CEA x anti-DTPA (diethylen triamine pentaacetic acid) dan di-DTPA berlabel I-131, menunjukkan toksisitas yang lebih rendah dengan tingkat efektifitas yang relatif sama dengan TRIT tanpa pretarget.¹¹ Pada uji klinis fase 1/2 yang dilakukan eskalasi dosis menggunakan 20-50 mg BsmAb dan 1.5 - 3.7 GBq DTPA berlabel I-131 diberikan dengan interval waktu 4 hari. Dosis radioaktivitas maksimal 1.8 GBq/m2 menunjukkan efek paliatif dan respon parsial minimal dengan penurunan penanda tumor pada pasien KTM stadium lanjut dengan metastasis. Toksisitas hematologi membatasi pemberian dosis  radioaktivitas yang lebih tinggi.¹²

Antibodi yang berasal dari manusia atau yang sebagian besar dari manusia (humanized atau chimeric) diperlukan pada TRIT untuk menghindari reaksi imun di dalam tubuh yang dapat mengurangi kemampuan antibodi berikatan dengan antigen. Reaksi imun ini sering ditemukan jika menggunakan antibodi yang berasal dari hewan. Pada uji klinis fase 1 yang dilakukan eskalasi dosis BsmAb hMN-14 (humanized anti-CEA antibody) dan DTPA berlabel I-131 diperoleh dosis optimal BsmAb adalah 40mg/m2 dengan interval waktu pemberian pretarget adalah 5 hari. Hasil penelitian menunjukkan 45% tumor dalam kondisi stabil secara klinis selama 1 tahun pemantauan.¹³ Angka survival secara signifikan lebih panjang ditemukan pada pasien yang memiliki risiko tinggi (DT kalsitonin  2 tahun) dan mendapatkan TRIT dibandingkan pasien yang tidak mendapatkan TRIT (110 bulan vs 61 bulan). Pasien yang berespon baik memiliki angka survival yang signifikan lebih panjang dibandingkan dengan yang tidak berespon baik terhadap TRIT (159 bulan vs 109 bulan).¹⁴

Untuk meningkatkan efektivitas kemoterapi pada terapi KTM, penelitian praklinis yang mengkombinasikan TRIT dengan obat kemoterapi (seperti doxorubicin, dacarbazine, cyclophosphamide, dan vincristine) menunjukkan hasil yang lebih superior dibandingkan hanya kemoterapi saja. Humanized CEA-monoclonal antibody MN-14 berlabel Y-90 diberikan 24 jam sebelum obat kemoterapi. DT volume tumor meningkat hingga 100% pada tikus yang diberikan terapi kombinasi TRIT dan kemoterapi.¹⁵ Pada uji klinis fase 1, terapi kombinasi TRIT dan doxorubicin dan stem cell darah perifer menunjukkan toksisitas yang ringan dan reversible. Dua dari lima belas pasien mengalami respon minimal dan 1 pasien mengalami respon parsial.¹⁶

Simpulan

Hingga saat ini, belum ada terapi sistemik yang digunakan secara luas dan rutin pada KTM stadium lanjut dengan metastasis. Kemoterapi tidak menunjukkan data hasil terapi yang efektif, bahkan memiliki toksisitas yang berat. Saat ini hanya TRIT dengan teknik pretarget menunjukkan respon terapi dan angka survival yang baik pada pasien KTM stadium lanjut dengan metastasis. Penelitian praklinis dan uji klinis lebih lanjut dengan jumlah subjek lebih besar masih perlu dilakukan untuk mengkonfirmasi efektivitas dari TRIT pada KTM.

Referensi

1.        Maxwell JE, Sherman SK, O’Dorisio TM, Howe JR. Medical management of metastatic medullary thyroid cancer. Cancer. 2014;120(21):3287-3301. doi:10.1002/cncr.28858.

2.        Roy M, Herbert C, Rebecca S. Sippel. Current Understanding and Management of Medullary Thyroid Cancer. Oncologist. 2013;18:1093-1100. doi:10.1634/theoncologist.2010-0259.

3.        Diehl M, Risse JH, Brandt-Mainz K, et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in medullary thyroid cancer: Results of a multicentre study. Eur J Nucl Med. 2001;28(11):1671-1676. doi:10.1007/s002590100614.

4.        Brandt-Mainz K, Müller SP, Görges R, Saller B, Bockisch  a. The value of fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET in patients with medullary thyroid cancer. Eur J Nucl Med. 2000;27(5):490-496.

5.        Kraeber-Bodéré F, Goldenberg DM, Chatal JF, Barbet J. Pretargeted radioimmunotherapy in the treatment of metastatic medullary thyroid cancer. Curr Oncol. 2009;16(5):3-8.

6.        Kraeber-Bodéré F, Salaun PY, Oudoux A, Goldenberg DM, Chatal JF, Barbet J. Pretargeted radioimmunotherapy in rapidly progressing, metastatic, medullary thyroid cancer. Cancer. 2010;116(SUPPL. 4):1118-1125. doi:10.1002/cncr.24800.

7.        Goldenberg DM, Sharkey RM, Paganelli G, Barbet J, Chatal JF. Antibody pretargeting advances cancer radioimmunodetection and radioimmunotherapy. J Clin Oncol. 2006;24(5):823-834. doi:10.1200/JCO.2005.03.8471.

8.        Kraeber-Bodéré F, Rousseau C, Bodet-Milin C, et al. A pretargeting system for tumor PET imaging and radioimmunotherapy. Front Pharmacol. 2015;6(MAR):1-9. doi:10.3389/fphar.2015.00054.

9.        Frampas E, Rousseau C, Bodet-Milin C, Barbet J, Chatal J-F, Kraeber-Bodéré F. Improvement of radioimmunotherapy using pretargeting. Front Oncol. 2013;3(June):159. doi:10.3389/fonc.2013.00159.

10.      Juweid ME, Hajjar G, Stein R, et al. Initial experience with high-dose radioimmunotherapy of metastatic medullary thyroid cancer using 131I-MN-14 F(ab)2 anti-carcinoembryonic antigen MAb and AHSCR. J Nucl Med. 2000;41(1):93-103. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10647610.

11.      Kraeber-Bodéré F, Faivre-Chauvet A, Saï-Maurel C, et al. Toxicity and Efficacy of Radioimmunotherapy in Carcinoembryonic Antigen-producing Medullary Thyroid Cancer Xenograft: Comparison of Iodine 131-labeled F(ab′)2 and Pretargeted Bivalent Hapten and Evaluation of Repeated Injections. Clin Cancer Res. 1999;5(10):3183-3190.

12.      Kraeber-Bodere F, Bardet S, Hoefnagel CA, et al. Radioimmunotherapy in medullary thyroid cancer using bispecific antibody and iodine 131-labeled bivalent hapten: Preliminary results of a phase I/II clinical trial. Clin Cancer Res. 1999;5(10 SUPPL.):3190s-3198s. http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L29493915%5Cnhttp://sfx.library.uu.nl/utrecht?sid=EMBASE&issn=10780432&id=doi:&atitle=Radioimmunotherapy+in+medullary+thyroid+cancer+using+bispecific+antibody+and+iodine+131-labeled+.

13.      Vuillez J, Devillers A. Pretargeted Radioimmunotherapy Using a Chimeric Bispecific Antibody and 131 I-Labeled Bivalent Hapten in a Phase I Optimization Clinical Trial. Response.:247-255.

14.      Chatal JF, Campion L, Kraeber-Bodéré F, et al. Survival improvement in patients with medullary thyroid carcinoma who undergo pretargeted anti-carcinoembryonic-antigen radioimmunotherapy: A collaborative study with the French endocrine tumor group. J Clin Oncol. 2006;24(11):1705-1711. doi:10.1200/JCO.2005.04.4917.

15.      Stein R, Chen S, Reed L, Richel H, Goldenberg DM. Combining radioimmunotherapy and chemotherapy for treatment of medullary thyroid carcinoma: Effectiveness of dacarbazine. Cancer. 2002;94(1):51-61. doi:10.1002/cncr.10157.

16.      Sharkey RM, Hajjar G, Yeldell D, et al. Labeled Humanized Anti-CEA Monoclonal Antibody with Doxorubicin and Peripheral Blood Stem Cell Rescue in Advanced Medullary Thyroid Cancer. 2005;46(4):620-633.