Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

VEGF adalah mitogen (zat pertumbuhan) yang sangat spesifik terhadap fungsi sel endotel vaskuler. Peranan VEGF sangat dominan dalam proses pembentukan pembuluh darah baru yang disebut sebagai angiogenesis. VEGF juga berperan pada peningkatan permeabilitas pembuluh darah yang menyebabkan ekstravasasi dari banyak molekul. Angiogenesis terdiri dari angiogenesis fisiologis dan patologis. VEGF sangat dominan dalam kedua proses angiogenesis tersebut. Pada tumor angiogenesis, faktor internal dan eksternal dapat mempengaruhi tingkat ekspresi dari VEGF. Faktor internal sel yang menyebabkan pembentukan VEGF adalah aktivasi dari onkogen, inaktivasi gen penekan tumor, serta faktor pertumbuhan dan hormon. Mutasi gene tertentu yang dapat memicu tumbuhnya tumor (seperti p53) dapat menstimulasi ekspresi berlebihan VEGF pada sel tumor. Begitu pula dengan inaktivasi dari gen penekan tumor yang berhubungan dengan peningkatan proses angiogenesis pada sel tumor. Sedangkan hipoksia dan hipoglikemia merupakan faktor eksternal yang utama dalam menstimulasi peningkatan ekspresi VEGF pada sel tumor.

Terdapat 5 jenis variasi VEGF yaitu VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, dan VEGF206. Angka di belakang nama VEGF mencerminkan jumlah asam amino yang membentuk VEGF tersebut. Ciri biologis penting yang membedakan antara VEGF tersebut adalah kemampuan berikatan dengan heparin dan heparan-sulfat. Hanya VEGF121 yang tidak dapat berikatan dengan heparin dan heparan-sulfat. VEGF dapat berikatan dengan heparin di permukaan sel dan matriks ekstraseluler serta memicu dilepaskannya faktor-faktor lain yang juga berperan dalam proses angiogenesis. Heparin atau heparin-sulfat ini yang mengatur ikatan antara VEGF dengan reseptornya. Matriks ekstraseluler merupakan tempat penyimpanan dari VEGF. Terdapat 2 reseptor VEGF yang telah diketahui dan masih bagian dari keluarga reseptor tirosin kinase. Kedua reseptor tersebut yaitu VEGFR-1 dan VEGFR-2 yang berperan dalam proses angiogenesis. Dari kedua reseptor tersebut, diketahui bahwa VEGFR-2 memiliki peranan yang lebih dominan dalam proses angiogenesis. Aktivasi VEGFR-2 diperlukan dalam proses diferensiasi dari sel endotel dan pergerakan sel endotel precursor. Juga telah diketahui adanya VEGFR-3 yang banyak diekspresikan oleh pembuluh limfe dan berikatan dengan VEGF C dan VEGF-D.

Gambar. Faktor pertumbuhan dan VEGF serta reseptornya (diambil dari: FASEB J/ 13. 9-22 (1999))

VEGF dan reseptornya memainkan peranan yang sangat penting sebagai regulator utama dalam proses angiogenesis dan vaskulogenesis. VEGF mengatur proses angiogenesis dan vaskulogenesis selama tahap awal perkembangan embrio termasuk sistim kardiovaskular dan retina serta kelainan-kelainannya yang disebabkan oleh deregulasi VEGF.

Beberapa penyakit seperti tumor ditandai oleh adanya kelainan angiogenesis dan ekspresi berlebihan VEGF. Pada tumor angiogenesis, sinyal VEGF yang dihambat akan mengganggu proses angiogenesis dan berdampak pada pertumbuhan tumor, progresifitas tumor, dan metastasis. Hal ini menunjukkan bahwa VEGF merupakan faktor utama dari proses angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Penghambatan fungsi VEGF ini dapat dilakukan oleh berbagai cara, diantaranya adalah dengan antibodi monoklonal VEGF, VEGFR inhibitor, antisense mRNA VEGF, konjugasi VEGF dengan toksin, dan mutan VEGF antagonis. Oleh sebab itu, penghambatan dari fungsi VEGF ini akan berperan besar dalam keberhasilan dari pengobatan penyakit ini.

(Neufeld, Cohen, Gengrinovitch, & Poltorak, 1999)