Angiogenesis

Angiogenesis merupakan suatu proses adaptasi dengan cara pembentukan pembuluh darah baru yang dilakukan oleh suatu jaringan dalam merespon perubahan kondisi di sekitar lingkungannya yang tidak menguntungkan dan bahkan membahayakan bagi kelangsungan hidup jaringan tersebut. Angiogenesis ini sendiri dapat bersifat fisiologis maupun patologis. Pada angiogenesis yang bersifat fisiologis, angiogenesis dapat terlihat pada jaringan yang sedang tumbuh, penyembuhan luka, ataupun siklus menstruasi pada wanita. Sedangkan angiogenesis yang bersifat patologis terutama dapat ditemukan pada keganasan maupun pada penyakit lainnya seperti pada infeksi/inflamasi, malformasi vaskuler, dan penyakit lainnya yang dicetuskan oleh hipoksia. (Hanahan & Weinberg, 2011) (Shih & Lindley, 2006)

Angiogenesis biasanya diawali oleh adanya factor pencetus, dan hipoksia adalah faktor yang paling sering mencetus terjadinya angiogenesis. Pada tumor, jarak antara pembuluh darah dengan sel sangat mempengaruhi dari kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel. Semakin dekat jarak sel dengan pembuluh darah semakin besar kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel, begitu pula sebaliknya semakin jauh jarak antara pembuluh darah dengan sel, maka semakin kecil kadar oksigen yang berdifusi ke dalam sel. Kondisi ini yang disebut sebagai hipoksia ini akan memicu aktivasi dari hypoxic-inducible factor (HIF) dan akan meningkatkan proses transkripsi beberapa gen faktor angiogenik. HIF ini juga berperan dalam menentukan nasib sel apakah akan terus bertahan hidup atau mati melalui peristiwa apoptosis. Faktor lainnya yang juga dapat mencetuskan terjadinya angiogenesis, termasuk stress mekanis (tekanan tinggi intratumoral), respon imun/inflamasi, dan mutasi genetik pada oncogene ataupun tumor supresor gen. (Carmeliet & Jain, 2000)

Peristiwa aktivasi HIF yang dilanjutkan dengan peningkatan transkripsi gen faktor angiogenik ini akan menghasilkan faktor angiogenik yang memiliki peran masing-masing dalam proses angiogenesis. Terdapat dua jenis faktor angiogenesis, yaitu angiogenesis stimulator dan angiogenesis inhibitor. Kedua jenis faktor angiogenesis tersebut mengatur jalannya proses angiogenesis, dan disebut sebagai angiogenic switch. Angiogenic switch akan disebut “on” apabila kondisi angiogenik stimulator bekerja lebih dominan dibandingkan dengan angiogenik inhibitor. Sebaliknya, disebut angiogenic switch “off” apabila angiogenik inhibitor bekerja lebih dominan dibandingkan dengan angiogenik stimulator. Pada angiogenesis fisiologis, angiogenic switch berjalan seimbang dan terkendali, sedangkan pada angiogenesis tumor, angiogenic switch akan terus berjalan “on” tanpa terkendali. Hal ini disebabkan oleh adanya ketidakseimbangan antara angiogenic stimulator dan inhibitor.  (Hanahan & Weinberg, 2011) (Carmeliet & Jain, 2000)

Yang termasuk ke dalam kelompok angiogenic stimulator diantaranya adalah vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factors (bFGF), platelet-derived growth factors (PDGF), tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan keratinocyte growth factor. (Shih & Lindley, 2006) Faktor angiogenik stimulator ini bekerja secara langsung dengan menstimulasi proliferasi dan migrasi dari sel endotel, dan secara tidak langsung dengan melibatkan sel lain yang juga turut berperan dalam proses angiogenesis. Faktor angiogenik stimulator yang sudah dikenal luas dan berperan sangat dominan dalam proses angiogenesis adalah VEGF. VEGF bertanggung jawab terhadap peningkatan permeabilitas, vasodilatasi, dan pembentukan pembuluh darah baru. Kinerja dari VEGF ini juga dibantu oleh faktor angiogenik lainnya yang terlibat dalam angiogenesis. VEGF banyak diekspresikan secara berlebih oleh sebagian besar tumor ganas untuk merespon peningkatan kebutuhan akan oksigen dan nutrisi di sel. Kinerja dari angiogenik stimulator ini akan dihambat oleh angiogenic inhibitor, seperti thrombospondin-1, angiostatin, endostation, dan tumstatin. Angiogenik inhibitor bekerja kebalikannya dengan angiogenik stimulator. Angiogenik inhibitor ini juga berperan dalam proses dormansi tumor yang dapat berlangsung selama bertahun-tahun. Angiogenik inhibitor menghambat pertumbuhan tumor dan metastasis. (Carmeliet & Jain, 2000)

Gambar 1. Tahapan pembentukan pembuluh darah baru dalam angiogenesis

(Diadaptasi dari: http://www.nature.com/nrm/journal/v8/n6/fig_tab/nrm2183_F2.html)

Angiogenesis mulai terjadi pada saat pertumbuhan tumor mencapai 1-2 mm atau ketika terjadi metastasis. (Shih & Lindley, 2006) Terdapat beberapa tahapan dalam proses pembentukan pembuluh darah baru pada angiogenesis. Angiogenesis tumor berlangsung dengan cara memperluas dan menumbuhkan sel-sel endotel, merubah bentuk dan memperluas insersi jaringan interstisial ke dalam lumen (intususepsi), dan infiltrasi dari sel endotel prekursor yang berasal dari sumsum tulang (vaskulogenesis). (Carmeliet & Jain, 2000)

Pembuluh darah pada tumor berbeda dengan pembuluh darah pada jaringan normal. Pada lapisan pembuluh darah tumor, tidak hanya tersusun dari sel-sel endotel, namun juga terdapat sel tumor yang membentuk lapisan pembuluh darah tersebut. (Carmeliet & Jain, 2000) Hal ini berperan besar dalam terjadinya metastasis. Struktur dan fungsi pembuluh darah tumor tampak tidak teratur baik bentuk mapun aliran darahnya. Pembuluh darah tampak berkelok-kelok dan berdilatasi dengan diameter yang sangat bervariasi. Banyak terlihat percabangan-percabangan dan tumpang tindih pada pembuluh darah tumor yang dapat memperberat kondisi hipoksia pada tumor. Tumor yang memiliki hipervaskularisasi, akan ditemukan permeabilitas pembuluh darah yang tinggi. Hal ini disebabkan oleh banyaknya “kebocoran” yang terjadi di pembuluh darah tumor. Jarak antar endotel yang melebar dan ketiadaan membran basalis menyebabkan kebocoran yang tidak merata pada pembuluh darah tumor. (Carmeliet & Jain, 2000) (Hanahan & Weinberg, 2011)

Selain kelainan struktur dan fungsi pembuluh darah, pada tumor juga dapat ditemukan kelainan struktur dan fungsi sistim limfatik. Di dalam jaringan tumor, tidak terbentuk sistim limfarik yang berfungsi dengan baik karena stress mekanis dari pertumbuhan sel ganas akan menekan pembuluh limfa yang baru terbentuk. Hal ini menyebabkan peningkatan tekanan interstisial dan menurunkan  efektivitas dari pemberian terapi. Sebaliknya pada bagian perifer tumor, tampak pelebaran pembuluh limfe yang memfasilitasi terjadinya metastasis limfatik. VEGF-C diketahui berperan dalam pelebaran pembuluh limfe di bagian perifer tumor tersebut. (Carmeliet & Jain, 2000)